TERAPIAS POTENCIALES PARA EL SINDROME DE RETT

Estudio

C洋o funciona

Fase de Desarrollo       Descubrimiento= Ciencia Bsica Precl地ico=Ensayos con animales Fase I y II = Ensayos con humanos

Investigadores

Ventajas

Limitaciones
TERAPIAS DIRIGIDAS A MECP2

Terapia G始ica

Introduce un gen MECP2 sano en las c四ulas

Fase Precl地ica

Consorcio de terapia g始ica (Gail, Mendel, Stuart Cobb, Steve Gray, Brian Kaspar)

James Eubanks
                                  Jean-Christophe Roux

Aborda la causa del S地drome de Rett de tal forma que tiene el potencial de atenuar los s地tomas en profundidad.

Los estudios en animales publicados muestran la reversibilidad de algunos s地tomas en ratones hembra adultos

Podr誕 resultar en un exceso de gen MECP2 que puede ser perjudicial.

La terapia g始ica debe ser penetrante del cerebro y alcanzar un gran n徇ero de c四ulas

No hay terapia g始ica aprobada por la FDA en los E.E.U.U. Lo cual dificulta ms esta v誕

Activar el MECP2 en el cromosoma X inactivo

Es probable que el mecanismo sea distinto para cada compuesto

Fase de Descubrimiento

Ben Philpot, Bryan Roth, Terry Magnuson.

Tony Bedalov, Marisa Bartolome

Jeannie Lee

Rudolf Jaenisch

Michael Green (Intenta activar el cromosoma por completo)

Aborda la causa del S地drome de Rett de tal forma que tiene el potencial de atenuar los s地tomas en profundidad.

No hay riesgo de que se produzca un exceso de MECP2 As que la dosis no deber誕 ser un problema

El frmaco debe penetrar el cerebro y dirigirse aun gran n徇ero de c四ulas.

Se podria producir una expresi溶 excesiva de otros genes en el cromosoma X.

No hay candidatos identificados suficientemente robustos

Frmacos transcriptores de genes

Podr誕n permitir la transcripci溶 de MECP2 aunque esto nos llevara a una mutaci溶 sin sentido o interrumpida (Mutaciones que terminan con una x)

Fase Precl地ica

Peter Huppke Timor Baasov

Jeffrey Neul    Carolyn Schanen  Andrew Napper

Aborda la causa del S地drome de Rett de tal forma que tiene el potencial de atenuar los s地tomas en profundidad.

No hay riesgo de que se produzca un exceso de MECP2 As que la dosis no deber誕 ser un problema

El frmaco podr誕 reducir la severidad de los s地tomas pero no elimina la mutaci溶.

El frmaco
debe penetrar el cerebro y dirigirse a un gran n徇ero de c四ulas.

Solo funcionar en las mutaciones sin sentido (alrededor de 1/3 de todas las mutaciones del MECP2

Hasta la fecha la eficacia de este estudio en otras enfermedades ha obtenido resultados pobres
FFACTORES DE CRECIMIENTO Y APROXIMACIN AL AUMENTO DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO NEUROTRFICOS

IGF1

Se紡lizaci溶 del Factor de crecimiento

Fase Precl地ica

Fase 1



Fase 2 

Mriganka Sur

Giorgio Pini

Walter Kaufman

Walter Kaufman

Los primeros resultados publicados muestran que el frmaco es bien tolerado

IGF1 activa la se紡lizaci溶 de v誕s que podr誕n llevarnos a beneficios terapeuticos

F
rmaco aprobado

El frmaco no trata la causa subyacente del trastorno por lo que el impacto se limitar誕 a un subgrupo de s地tomas y/o individuos

Los resultados publicados de la fase 1 muestran unas modestas e inconsistentes mejor誕s.

Si es aprobado para el S地drome de Rett solo se podr utiizar para individuos preadolescentes.

Copaxone 

A
umenta el factor neurotr庸ico derivado del cerebro

Fase Preclinica




Fase 2

Andrew Pieper 

Ruth Amon 
Rina Aharoni 

Sasha Djukic 

Bruria Ben Zeev

Frmaco aprobado

El frmaco no trata la causa subyacente del trastorno por lo que el impacto se limitar誕 a un subgrupo de s地tomas y/o individuos

No hay publicaciones respecto al comportamiento en animales con la mutaci溶 Rett

Inyecci溶

Fingolimod

Aumenta el BDNF

Fase Precl地ica

Fase 1/2

Yves Alain Barde

Peter Weber

Fmaco aprobado (pero no en ni撲s)

Farmaco oral penetrante del cerebro  

El frmaco no trata la causa subyacente del trastorno por lo que el impacto se limitar誕 a un subgrupo de s地tomas y/o individuos

las altas dosis del frmaco causan un gran impacto en el funcionamiento del sistema inmune

No hay datos publicados en ni撲s

LM22A-4

Compensa los niveles reducidos de BDNF activando directamente el receptor de BDNF

Fase Precl地ica

David Katz
Frank Longo

Altamente espec断ico ( con un potencial reducido comparado con los efectos secundarios

Penetrante del cerebro 

El frmaco no trata la causa subyacente del trastorno por lo que el impacto se limitar誕 a un subgrupo de s地tomas y/o individuo

Fmaco no aprobado a d誕 de hoy. Necesita un desarrollo ulterior

RP103

Aumenta el BDNF

Fase Precl地ica

Laurent Villard

Raptor Pharmaceuticals

Los estudios en animales publicados muestran una modesta mejor誕 en la esperanza de vida y las habilidades motoras

El frmaco no trata la causa subyacente del trastorno por lo que el impacto se limitar誕 a un subgrupo de s地tomas y/o individuo

Fmaco no aprobado a d誕 de hoy. Necesita un desarrollo ulterior
F躋MACOS DE MOLイULAS PEQUEБS QUE MODULAN LAS ACTIVIDADES DE LOS RECEPTORES CEREBRALES

Ketamina a bajas dosis

Bloquea transitoriamente los receptores de NMDA

Fase Precl地ica



Ensayo cl地ico en curso

Mikaela Fagiolini

David Katz

David Katz

Los datos preliminares indican que una breve exposici溶 a la ketamina invierte m徑tiples s地tomas del s地drome de Rett en ratones

Existe un creciente inter市 actualmente por la ketamina debido a los beneficios que ha mostrado en la depresi溶 y en trastornos neuropsiquitricos

Penetrante del cerebro

Frmaco aprobado

El frmaco no trata la causa subyacente del trastorno por lo que el impacto se limitar誕 a un subgrupo de s地tomas y/o individuos.

Altas dosis pueden causar alucinaciones

No se conocen los efectos de su uso continuado a largo plazo.

Inyecci溶

Dextromethorphano

Bloquea los receptores de NMDA

Ensayo abierto finalizado
Fase 2

Sakku Bai Naidu

Frmaco aprobado

Penetrante del cerebro

El frmaco no trata la causa subyacente del trastorno por lo que el impacto se limitar誕 a un subgrupo de s地tomas y/o individuos.

Los resultados de un estudio abierto publicado en ClinicalTrials.gov no muestran un efecto estadisticamente significativo en los primeros resultados.

Bloqueador d暫il de NMDA

No hay estudios publicados con animales.

El estudio empez en 2004 y todav誕 no hay ninguna publicaci溶 de los resultados

SNRM (Moduladores de las subunidades selectivas de los moduladores de los receptores de NMDA

Bloquea ciertos subtipos de receptores de NMDA

Fase Precl地ica

Mnemosyne Pharmaceuticals  Michaela Fagliolini
 
Altamente espec断ico ( con un potencial reducido comparado con los efectos secundarios   

Penetrante del cerebro 

El frmaco no trata la causa subyacente del trastorno por lo que el impacto se limitar誕 a un subgrupo de s地tomas y/o individuos.

Frmaco no aprobado a d誕 de hoy. Precisa de un desarrollo ulterior

Sarizotan

Activa el receptor de serotonina, 5HT1a

Fase Precl地ica


Fase 2 en desarrollo

John Bissonnette   Julian Paton    

Newron Pharmaceuticals

Los estudios precl地icos sugieren que la activaci溶 de los receptores 5-HT1a mejora los patrones de respiraci溶 en ratones

Frmaco oral penetrante del cerebro

El frmaco no trata la causa subyacente del trastorno por lo que el impacto se limitar誕 a un subgrupo de s地tomas y/o individuos.

Frmaco no aprobado a d誕 de hoy. Precisa de un desarrollo ulterior

NLX-101

Activa el receptor de serotonina, 5HT1a

Fase Precl地ica


Fase 2 en desarrollo

John Bissonnette  Julian Paton

Neurolixis

Los estudios precl地icos sugieren que la activaci溶 de los receptores 5-HT1a mejora los patrones de respiraci溶 en ratones

Frmaco oral penetrante del cerebro

El frmaco no trata la causa subyacente del trastorno por lo que el impacto se limitar誕 a un subgrupo de s地tomas y/o individuos.

Frmaco no aprobado a d誕 de hoy. Precisa de un desarrollo ulterior

Desipramine

Aumenta los niveles de Noradrenalina

Fase Precl地ica



Fase 2

Laurent  Villard

Gerard Hilaire    

Josette Mancini

Los estudios en animales sugieren que el aumento de noradrenalina ayuda a mantener un ritmo respiratorio normal en modelos Rett de rat溶.

Frmaco aprobado  (para la depresi溶)

Frmaco penetrante del cerebro

El frmaco no trata la causa subyacente del trastorno por lo que el impacto se limitar誕 a un subgrupo de s地tomas y/o individuos.

Desipramine puede causar arritmias cardiacas. La FDA ha emitido una advertencia relacionada con este punto.   

El estudio comenz en 2008 y todav誕 no hay ninguna publicaci溶

Vigabatrin

Aumenta los niveles de GABA, un neurotransmisor fundamental para la funci溶 del cerebro  y que se muestra reducido en modelos RETT de rat溶

Fase Precl地ica

Huda Zoghbi

Actualmente aprobado y utilizado para ciertos tipos de epilepsia (ms utilizado fuera de los EEUU)

Penetrante del cerebro  

El frmaco no trata la causa subyacente del trastorno por lo que el impacto se limitar誕 a un subgrupo de s地tomas y/o individuos.

El uso continuado causa da撲s en la retina
OTROS ESTUDIOS

NNZ-2566

Antiinflamatorio que reduce la degeneraci溶 neuronal que sigue a una herida

Fase 2

Jeffrey Neul
Alan Percy
Arthur Beisang
Neuren Pharmaceuticals

Frmaco oral penetrante del cerebro

El frmaco no trata la causa subyacente del trastorno por lo que el impacto se limitar誕 a un subgrupo de s地tomas y/o individuos.

No hay publicaciones de ensayos con animales. 

Frmaco no aprobado a d誕 de hoy, se precisa de un desarrrollo ulterior.

 No hay datos para su uso en ni撲s

Estatinas

Produce desequilibrios en la s地tesis del colesterol que pueden aumentar los s地tomas de Rett

Fase precl地ica.

Se est preparando un Ensayo cl地ico 

Monica Justice   

Sasha Djukic

Las v誕s del coleserol estn estudiadas en profundidad.

Aprobada por la FDA y barata.. 

Muchos frmacos que act彗n en las v誕s del colesterol, estn disponibles para ser testadas

El frmaco no trata la causa subyacente del trastorno por lo que el impacto se limitar誕 a un subgrupo de s地tomas y/o individuos.

Se desconoce si s様o beneficia a un grupo de una determinada edad.

Se desconoce hasta que punto las v誕s del colesterol estn interrumpidas en el S地drome de Rett

REV-003

No hay informaci溶 disponible

Fase precl地ica

Desconocido.  

Revive Therapeutics

Frmaco oral penetrante del cerebro

El frmaco no trata la causa subyacente del trastorno por lo que el impacto se limitar誕 a un subgrupo de s地tomas y/o individuos.

Frmaco no aprobado a d誕 de hoy. Se precisa un desarrollo ulterior.

Estudios en animales no publicados hasta el momento.

EPI-743

Hay evidencias de disfunci溶 mitocondrial en Rett. EPI-743 se est desarrollando para trastornos mitocondriales.

Fase 2

Joussef Hayek  Edison Pharmaceuticals

Frmaco oral penetrante del cerebro.

Los resultados de la Fase 2  muestran que el frmaco es bien tolerado y aumenta el per知etro craneal.

El frmaco no trata la causa subyacente del trastorno por lo que el impacto se limitar誕 a un subgrupo de s地tomas y/o individuos.

Los resultados de la Fase 2 no mostraron mejor誕 en los s地tomas del S地drome de Rett.

No hay resultados publicados de estudios en animales.

Frmaco no aprobado a d誕 de hoy. Se precisa de un desarrollo ulterior.
PROCEDIMIENTOS

Estimulaci溶 profunda del cerebro

Tratamiento empleado en el Parkinson, OCD, depresi溶, diston誕 y otros des羊denes neurol揚icos que podr誕n ser aplicables a Rett.

Fase precl地ica

Huda Zoghbi   

James Leiter

Qiu Zilong

Procedimiento aprobado para varios trastornos

El frmaco no trata la causa subyacente del trastorno por lo que el impacto se limitar誕 a un subgrupo de s地tomas y/o individuos.

Procedimiento invasivo

Transplantes de m仕ula 耀ea

La Microglia podr誕 estar afectada en el S地drome de Rett. Un transplante proporcionar誕 Microglia sana.

Fase precl地ica

Fase 2 (solo en varones con Rett)

Jonathan Kipnis  

Weston Miller

Procedimiento aprobado para varios trastornos

El frmaco no trata la causa subyacente del trastorno por lo que el impacto se limitar誕 a un subgrupo de s地tomas y/o individuos.

Estudios no publicados muestran que no se observaron respuestas similares en los beneficios en modelos de rat溶.

No se ha observado mejor誕 en los modelos de rat溶 sintomticos.

El procedimiento es doloroso arriesgado y caro.