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Base genética.
Gen MECP2 responsable del Síndrome de Rett
Finalmente, la base genética del Síndrome de Rett ha dejado de ser un misterio, al menos parcialmente. La Dra R. Amir y cols. identificaron en Octubre de 1999 el gen responsable de la enfermedad en la mayoría de las pacientes. Aproximadamente un 80% de las afectadas de S. de Rett clásico (y un porcentaje menor de formas atípicas) presentan mutaciones en la región codificante del gen MECP2, el cual se halla en el brazo largo del cromosoma X (Xq28) tal como se había predicho por estudios anteriores. La región codificante de un gen es aquél fragmento del gen que dará lugar a la proteína. La existencia de pacientes sin mutación en la región analizada del gen MECP2 puede ser debida a dos factores:
1. Estas pacientes pueden presentar mutaciones en regiones del gen aún no analizadas (el gen tiene unas regiones reguladoras, no codificantes, muy grandes que todavía no han sido estudiadas)
2. Puede existir otro gen implicado también en la enfermedad, quizás en el brazo corto del cromosoma X (Xp22).
El gen MECP2 codifica para una proteína llamada MeCP2 (methyl-CpG-binding protein 2) la cual se une al DNA y tiene la función de silenciar otros genes, desconectándolos. Para poner un ejemplo, MeCP2 sería como un director de orquesta, encargado de dar la entrada o hacer callar a los distintos instrumentos. Por lo tanto, MECP2 es un gen regulador de otros genes, y se sabe que en el cerebro tiene una función especial, aunque se desconoce todavía su mecanismo de acción.
Actualmente se han analizado ya varios centenares de pacientes y en prácticamente todos los casos se ha podido confirmar que las mutaciones en MECP2 son mutaciones de novo, es decir, alteraciones que se han producido de forma espontánea en un gameto de los progenitores (óvulo o espermatozoide) sin que éstos sean portadores de la enfermedad en el resto de células de su cuerpo. Por ello el S. Rett se presenta casi siempre (>99% de los casos) de forma esporádica, y el riesgo de la pareja de tener otra hija afectada es inferior al 1%. El análisis genético de los padres una vez se ha hallado la mutación de la afecta es de suma importancia para poder valorar este riesgo de recurrencia.
¿Cómo se explican entonces los casos familiares con padres sanos? El estudio de los pocos casos familiares que existen ha aportado sorpresas en este aspecto. En algunos casos familiares se ha demostrado que la mutación se había originado de novo. En estos casos hay que presuponer que el padre o la madre presenta un mosaicismo germinal para la mutación. Esto significa que la mutación no se ha producido en una única célula germinal o gameto sino que una proporción desconocida de los gametos lleva la misma mutación. Este fenómeno no puede ser analizado ni comprobado, por lo que no puede predecirse si la pareja tiene riesgo o no de tener otra hija afectada. Puede realizarse diagnóstico prenatal si los padres lo desean en caso de nuevo embarazo, aunque el riesgo de que el feto esté afectado es de un 1%.
En otros casos, se ha descubierto que la madre sana era en realidad portadora de la misma mutación que su hija. Por qué esta madre no manifiesta síntomas no se sabe, aunque se cree podría estar relacionado con el patrón de metilación del cromosoma X en el cerebro. Recordemos que las mujeres (XX), para tener la misma dosis de genes activos que los hombres (XY), inactivan uno de sus cromosomas X en cada célula. Este proceso suele darse al azar, de manera que la mayoría de mujeres presentan un 50% de sus células con un cromosoma activo, y el 50% restantes con el otro cromosoma activo. No obstante, el 10% de las mujeres presentan patrones de metilación no al azar, teniendo un único cromosoma X activo en todas sus células y el otro siempre silenciado. Si este proceso se da en el cerebro de una mujer portadora de una mutación en el gen MECP2 y el cromosoma que está silenciado es el que lleva la mutación, la mujer no presentará síntomas de la enfermedad. En estos casos en que la madre es portadora asintomática de la mutación, su riesgo de tener otro hijo afectado de S. Rett es del 50%. También en estos casos puede realizarse diagnóstico prenatal en caso de nuevo embarazo.
Otra sorpresa que nos ha traído el descubrimiento del gen MECP2 como causante del S. Rett es comprobar que también existen niños afectados por la enfermedad. Aunque su frecuencia es muy inferior a la de niñas afectadas porque las mutaciones son letales para los fetos varones en fases tempranas del desarrollo embrionario, hay casos de niños que llegan a nacer aunque no sobreviven a los primeros meses de vida. Nuestro grupo del Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona ha detectado también un caso de un niño con una sintomatología prácticamente igual a la de las niñas con S. Rett clásico, y que presentaba una mutación en el gen MECP2. La mutación encontrada es muy leve, afectando poco a la función del gen, por lo que ha permitido que el niño sobreviviera.
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